2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶是一種重要的有機(jī)合成中間體，俗稱(chēng)二甲氧基嘧啶或嘧啶胺，英文名稱(chēng)為2 amino- 4, 6 dimethoxypyrimidine(縮寫(xiě)為ADMP或ADM)，分子式為C6H9N3O2，分子量為155.15外觀為白色晶體或白色粉末，熔點(diǎn)為94.5~96.5℃溶于甲醇、乙醇、甲苯和丙酮等有機(jī)溶劑，對(duì)熱水有一定的溶解度，酸中成鹽。2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶廣泛用于合成磺酰脲類(lèi)除草劑，例如煙嘧磺隆、玉嘧磺隆、芐嘧磺隆及吡嘧磺隆等，其中以煙嘧磺隆除草劑用量最大。國(guó)外農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)如拜耳和杜邦等，都從中國(guó)采購(gòu)2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶關(guān)鍵中間體進(jìn)行后續(xù)加工甲；另外考慮到煙嘧磺隆復(fù)配制劑化合物麥草畏的擴(kuò)產(chǎn)，未來(lái)市場(chǎng)可能會(huì)加大對(duì)2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的需求。[1]
應(yīng)用
除草劑按作用方式可分為光合作用抑制劑、呼吸作用抑制劑、生物合成抑制劑及生長(zhǎng)抑制劑等，不同類(lèi)型的抑制劑有著不同的作用靶標(biāo)。在各種作用靶標(biāo)的化學(xué)除草劑研究中，以乙酰乳酸合成酶(ALS: Acetolactate Sythase)亦稱(chēng)乙酰羥酸合成酶(AHAS: Acetohydroxyacid Synthase)為作用靶標(biāo)的除草劑研究是農(nóng)藥化學(xué)除草劑中一個(gè)最重要的研究領(lǐng)域，也是化學(xué)農(nóng)藥中最活躍的研究領(lǐng)域之。該類(lèi)除草劑與其他類(lèi)型除草劑相比具有以下突出特點(diǎn)：①選擇性強(qiáng)，對(duì)作物高度安全；②活性高，殺草譜廣，生物活性為傳統(tǒng)農(nóng)藥的100~1000倍；③無(wú)毒或毒性極低。至今已開(kāi)發(fā)的ALS抑制劑的結(jié)構(gòu)類(lèi)型已多達(dá)十余種，它們基本上都是在隨機(jī)篩選的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的，其中最具代表性的是磺酰脲類(lèi)(SU)、三唑并嘧啶磺酰胺類(lèi)(TP)、咪唑啉酮類(lèi)(IM)和嘧啶氧(硫)苯甲酸(PS)等四大類(lèi)除草劑。其中磺酰脲類(lèi)的主要品種有20余種，適用于谷類(lèi)、大豆、水稻、小麥、棉花、玉米等作物田間及草坪的除草，用量在2~120 g/hm2之間；三唑并嘧啶磺酰胺類(lèi)除草劑是在磺酰脲類(lèi)除草劑的基礎(chǔ)上，采用生物等排原理成功開(kāi)發(fā)的又一類(lèi)典型的ALS除草劑。至今該類(lèi)除草劑的主要品種有近十種，適用于大豆、小麥、玉米、水稻等作物田間的除草，用最在5~44 ghm2之間；咪唑啉酮類(lèi)化合物是美國(guó)氰胺公司于20世紀(jì)80年代初期開(kāi)發(fā)的一類(lèi)具有活性高、殺草譜廣特點(diǎn)的除草劑，此類(lèi)除草劑以殺草譜廣而著稱(chēng)，它們既能防除一年生禾本科于闊葉雜草，也能防除多年生雜草。這類(lèi)除草劑主要適用于大豆、玉米、煙草、小麥、花生等作物田間的除草，用量在35~2000g/hm2之間；嘧啶水楊酸類(lèi)除草劑的開(kāi)發(fā)是繼磺酰脲和稠雜磺酰胺類(lèi)除草劑之后，主要由日本組合化學(xué)公司于上世紀(jì)90年代發(fā)展起來(lái)的又一類(lèi)超高效除草劑。該類(lèi)除草劑適用于水稻、小麥、棉花等作物田間的除草，用量在10~70 g/hm2之間。在以上各類(lèi)ALS抑制劑的眾多產(chǎn)品中，其中含活性亞結(jié)構(gòu)4,6-二甲氧基嘧啶的除草劑的研究最為廣泛而深入。
二十世紀(jì)七十年代末隨著高效品種氯磺隆的發(fā)現(xiàn)，接著開(kāi)發(fā)出甲碘隆，隨后又開(kāi)發(fā)出甲嘧磺隆、氯嘧磺隆、苯磺隆、闊葉散、芐嘧磺隆等一系列品種。這些品種從結(jié)構(gòu)上看均含有磺酰脲橋結(jié)構(gòu)，且在磺酰脲橋的氮原子上無(wú)取代時(shí)活性較高，橋鏈脲端一般為活性亞結(jié)構(gòu) 4,6-二甲氧基嘧啶，磺酰基一端主要為取代苯環(huán)、雜環(huán)、稠雜環(huán)等。在磺酰脲橋上通過(guò)在磺酰基端延長(zhǎng)一個(gè)碳原子、氧原子或氨原子的修飾也獲得許多高活性品種。圖1-1，除草活性的4,6-二甲氧基嘧啶類(lèi)衍生物按橋鏈的不同分為磺酰脲橋、氧橋、硫橋、碳橋、氮橋、雜環(huán)橋鏈以及其它橋鏈等。因此，2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成長(zhǎng)期以來(lái)一直受到農(nóng)藥企業(yè)及科研人員的廣泛關(guān)注，對(duì)于它的合成工藝進(jìn)行研究與完善，具有非常重要的意義。[2-3]
制備方法[1]
1、丙二酸酯路線
1.1 丙二酸酯-胍鹽路線
硝酸胍(或鹽酸胍)與丙二酸二乙酯(或甲酯)經(jīng)過(guò)環(huán)化反應(yīng)得到2-氨基-4.6-二羥基嘧啶，2-氨基-4.6-二羥基嘧啶再與三氯氧磷、三乙胺反應(yīng)生成2-氨基-4,6-二氯嘧啶，2-氨基-4,6-二氯嘧啶進(jìn)一步與甲醇鈉/甲醇溶液反應(yīng)得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。丙二酸二乙酯硝酸胍合成路線見(jiàn)下圖。
1.2：丙二酸二乙酯和硝酸胍為原料，經(jīng)環(huán)合，重氮甲烷重氮化，兩步法制得2-氨基-4, 6-二甲氧基嘧啶。
2、丙二腈路線
2.1 丙二腈單氰胺路線
Parikh等以丙二腈和甲醇為原料，甲苯為溶劑，在反應(yīng)溫度為10~15°C條件下，通入干燥氯化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢，氮?dú)夥諊逻M(jìn)行過(guò)濾，得到1,3二甲基丙二脒二鹽酸鹽。在反應(yīng)溫度為10~15°C條件下，將1,3-二甲基丙二脒二鹽酸鹽加入到碳酸氫鈉溶液中進(jìn)行快速中和，然后加入50%單氰胺溶液，緩慢升溫至25°C 左右，攪拌反應(yīng)4~5h，過(guò)濾，干燥，制得3-氨基-3-甲氧基-N-氰基2-丙脒，3-氨基-3-甲氧基-N氰基-2-丙脒在以甲苯為溶劑條件下，經(jīng)受熱環(huán)化反應(yīng)得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。丙二腈-單氰胺合成路線：
2.2 丙二腈硝酸胍路線
凌云等以丙二腈和甲醇為原料，固體四氯化鈦為催化劑，乙酸乙酯為溶劑制得中間體1,3-二甲基丙二脒二鹽酸鹽，1,3-二甲基丙二脒二鹽酸鹽經(jīng)過(guò)過(guò)濾、干燥后，加入甲醇，升溫至40~45°C，然后進(jìn)行保溫反應(yīng)制得六甲氧基丙烷，六甲氧基丙烷進(jìn)一步與硝酸胍、氯化鈷和甲醇鈉反應(yīng)制得2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，以丙二腈計(jì)，總收率約為54.8%。丙二腈硝酸胍合成路線：
2.3丙二腈-氯氰路線
Fuchs等以丙二腈和甲醇為原料，向該反應(yīng)體系中通入氯化氫氣體，制備1,3二甲氧基丙二脒二鹽酸鹽，然后經(jīng)液堿中和，得到1,3-二甲氧基丙二脒濕品，將濕品烘干。將3.5mL壓縮的氯氰加入到1,3二甲氧基丙二脒的四氫呋喃溶液中，25°C攪拌，保溫2h，過(guò)濾，濾餅為1,3-二甲氧基丙二脒單鹽酸鹽；濾液濃縮，加入乙醚析晶，得到中間體3-氨基3-甲氧基-N腈基2-丙脒，然后經(jīng)過(guò)環(huán)合，得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶丙二腈氯氰合成路線：
3、2氯-4,6二甲氧基嘧啶路線
Kawada等以二氧六環(huán)為溶劑，2氯-4,6-二甲氧基嘧啶、苯甲胺和碳酸鉀為反應(yīng)物，回流保溫反應(yīng)4d，過(guò)濾，濾液濃縮，硅膠色譜柱層析，得到(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)苯甲胺；將(4,6-二甲氧基嘧啶-2基)苯甲胺加入到甲醇中，以20%氫氧化鈀為催化劑，在0. 1MPa進(jìn)行催化加氫，過(guò)濾、蒸餾、柱層析得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。以2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶計(jì)，產(chǎn)品收率為85%。2-氯-4,6二甲氧基嘧啶合成路線：
4、 2,4,6三氯嘧啶路線
Spencer以乙醇為溶劑，吸收氯化銨氫氧化鈉制備的氨氣，得到氨氣的乙醇溶液，然后向該溶液中滴加2,4,6-三氯嘧啶-乙醇溶液，保溫產(chǎn)生白色晶體，過(guò)濾，并用水打漿攪拌，得到2-氨基4,6-二氯嘧啶和4-氨基2,6二氯嘧啶混合物；在混合物中加入苯進(jìn)行萃取濃縮，得到2-氨基-4,6-二氯嘧啶，純度為85%；將2-氨基 -4,6-二氯嘧啶產(chǎn)品加入到甲醇中，滴加甲醇鈉進(jìn)行回流反應(yīng)，經(jīng)乙醚萃取、柱層析得到2氨基-4,6-二甲氧基嘧啶：
5、丙二酰胺-單氰胺路線
張閏揚(yáng)等以丙二酰胺為原料，通過(guò)甲基化試劑硫酸二甲酯在Lewis酸催化條件下進(jìn)行丙二酰胺的O-甲基化，得到二甲氧基丙二亞胺二甲基硫酸氫鹽，然后經(jīng)碳酸氫鈉中和、單氰胺氰化和甲苯溶劑環(huán)合制備2氨基-4,6-二甲氧基嘧啶：
光譜學(xué)信息
紅外：IR (neat cm-1 ) 3407, 3308, 3181, 1633, 1569, 1444, 1409, 1360, 1210, 1147, 1100, 1043, 1008, 926, 791, 769, 681. [4]
核磁共振（NMR）：[4]
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.46 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 3.83 (s, 6 H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.4, 162.5, 79.4, 53.7.
參考文獻(xiàn)
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[2] 潘海龍. 2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶的合成[J]. 浙江化工, 2016, 47(5), 13-16.
[3] 李元祥. 新型4,6-二甲氧基密啶類(lèi)衍生物的合成及除草活性研究[D]. 山東大學(xué), 2007, 1-2.
[4] Cheung, C. W.; Surry, D. S.; Buchwald, S. L. Mild and Highly Selective Palladium-Catalyzed Monoarylation of Ammonia Enabled by the Use of Bulky Biarylphosphine Ligands and Palladacycle Precatalysts. Org. Lett. 2013, 15, 3734– 737.
